Rick Pazdur医学博士（图片来源：AACR）
药时代编者按：
再有四天，即2022年2月10日，FDA即将就礼来和信达合作的PD-1药物信迪利的上市申请召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC会议）。有别于其它的ODAC会议，本次5个小时的会议具有里程碑式的重要意义，尤其对于中国致力于新药研发的公司。中国制药公司都已达成共识，出海是当下生存和发展的方向和道路，这第一站就是全球最大医药市场，美国，因此及时全面地美国药品监管机构FDA的要求是非常关键的，而其肿瘤部门一把手的意见则被看作是风向标。药时代从2019年开始，对FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士进行了连续的跟踪报道，受到广大朋友们非常大的关注，单单《FDA前后大变脸，中国创新药出海恐生难？》一文在药时代宣传矩阵上的阅读量已经48万多，可见业界对于这方面的关注程度非常高。现在，我们分享最新资讯，仅供感兴趣的企业和个人谨慎参考。由于水平、时间有限，疏漏错误难免，还请朋友们谅解，并在留言区批评指正。衷心感谢！2021年12月14日，在Biopharma Congress线上会议中，Rick Pazdur医学博士表示，依赖来自单个国家（例如中国）的患者数据的新药申请存在问题，与美国为增加临床试验患者多样性所做的努力背道而驰，而多样性是至关重要的。最近，Pazdur博士又发表新文章，又表态，再次重申和强调了他的观点。今年2月4日，Pazdur博士和FDA肿瘤学2部主任Harpreet Singh博士在《柳叶刀肿瘤学》杂志上发表评论文章《Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?》，题目的中文翻译大致为“从中国引进肿瘤学试验：是一座渡过难关的桥梁吗？”（图片来源：Lancet官网）
文章的摘要如下：
2022年2月10日，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）将召开会议，专门讨论代号为ORIENT-11的临床研究，该研究比较了化疗联合信迪利单抗（sintilimab）与单独使用化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。该试验仅在中国完成，其研究方案的设计、患者人群和统计分析与几年前具有里程碑意义的检查点抑制剂一线治疗NSCLC的试验非常相似。该申请不是一个孤立的个案，而是反映了越来越多的完全或主要基于来自中国的临床数据的肿瘤药开发项目，其中至少有25个来自中国的处于药物开发阶段的申请，计划向FDA提交或目前正被FDA审评中。
文中，两位FDA官员主张使用国际多中心临床试验 (MRCT)，并警告说，仅使用或主要使用来自中国的临床数据成为一股肿瘤药物开发浪潮，如果仅仅“复制”已经在美国批准和上市的药物的临床试验，这些药物可能不会得到FDA的青睐。与此同时，Pazdur博士也向著名的媒体BioCentury表达了自己的观点。以下是BioCentury报道文章《Pazdur steers ODAC away from PD-1s tested only in China》的部分内容的中文译文。药时代也做了相关信息的补充。来自中国公司的PD-1抑制剂在积极寻求美国FDA的首个批准，在ODAC会议召开前一周，FDA肿瘤学负责人Richard Pazdur博士有力地概述了他对仅在中国或任何其它单一国家进行的试验的担忧。其后果远远超出了在中国开发的PD-1，FDA正在发出信号，主张MRCT试验，并着重强调了临床试验的多样性，这不仅限于肿瘤学，还可能影响申办者如何在世界其它国家和地区开展试验以支持在美国提交的申请。作为FDA肿瘤学卓越中心主任，Pazdur博士强调这一问题，是FDA承诺确保在美国上市的药物的临床试验必须代表美国人群的承诺的一部分。Pazdur博士向BioCentury表示：“Single-country trials done in China or any other country that has a homogeneous population that is markedly different from the U.S. is antithetical to the concent of racial or ethnic diversity。" 中文大意为：在中国或任何其它拥有与美国明显不同的同质人口的国家进行的单国试验与民族或种族多样性的核心是对立的。”2022年2月3日（周四）礼来公司举行了2021年财报电话会议。期间礼来公司LOXO肿瘤学高级副总裁兼首席执行官兼礼来肿瘤学总裁Jacob Var Naarden博士暗示， FDA的审评引发了对信迪利单抗临床试验缺乏多样性的担忧，并且该问题可能会在ODAC会议上被提出。他表示，“执行良好”的研究支持信迪利单抗的风险/收益。“我们相信这项研究的结果确实适用于美国人群，我们将在一周后在这方面提出我们的理由。”Van Naarden博士表示，对于试验数据的要求，可能存在混合的或错误解读的信号。“我们理解FDA的立场可能已经改变，或者可能是几年前我们误解了它，因此我们将等待FDA关于该主题的介绍以及ODAC成员的反馈。”
Pazdur博士发表评论的时机表明，他旨在向ODAC发出强烈的信息。然而，FDA不一定要遵循委员会的建议。Pazdur博士告诉BioCentury，他担心的不是一款特定药物的批准，他提出仅在一个国家或主要在一个国家进行试验这一问题，因为FDA预计使用仅限中国的试验开发的PD-1新药申请会大量涌入。他预计至少有25个来自中国的申请。去年，Pazdur博士和FDA肿瘤学卓越中心首席医学官Julia Beaver医学博士在12月15日出版的《新英格兰医学》杂志上发表了一篇题为“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”的观点文章，抨击PD-1赛道扎堆、内卷、Me-too现象。Pazdur博士提醒到，相比之下，FDA批准的所有PD-1抑制剂都接受了国际多中心临床试验。尽管多区域试验可能无法恰当地代表不同的种族和民族，但它们比仅在中国进行的患者群体高度同质化的试验更受欢迎。Pazdur博士表示，“缺乏多样性与没有多样性是两个不同的问题。在多地区试验中，（患者）数目可能不是我们希望的。与我们需要努力改善少数种族群体和少数民族群体的试验相比，没有任何多样性是一个不同的问题。”
Pazdur博士表示，自他在2019年美国临床研究协会 (AACR) 会议上发表评论以来，FDA 的想法已经发生了变化。2019年AACR会议中他曾建议公司可以通过在中国开展模仿已获FDA批准的PD-1的试验来降低风险。Pazdur博士的这段话在中国广为流传，原话为：“lf I was developing a PD-1 in China and I wanted to go after the first-line lung cancer indication that Pfizer had, l would simply do that study in China and duplicate it.” 中文译文大致为：“如果我在中国开发PD-1，并且我的目标是辉瑞的一线肺癌适应症，我会在中国开展、复制这项研究。” 当时他还表示，如果数据是高质量的，FDA 将“接受仅有中国患者的数据”。Pazdur告诉BioCentury，“自那次会议以来，由于新冠肺炎（COVID）、对临床试验种族和种族多样化的需求，以及国会要求我们在临床试验中有更好的代表性，世界发生了巨大变化。”他补充两点，其一是监管的灵活性将取决于药物的创新程度，其二是问题主要在于FDA希望该领域向何处发展。此外，这不是反对中国，而是努力让中国的创新者参与进来。“
我们不针对中国、中国公司或中国患者。我们希望他们参与MRCT。
”
国际多中心试验已成为20多年的惯例，但历史上亚洲国家的患者很少。FDA的肿瘤部门记录自2010年以来提交的NDA，亚洲患者不到20%，中国患者不到~5%。
由于亚洲患者的代表性较低，日本监管机构寻求一种方法来增加数据，即通过提供与其人口和医疗实践相关的桥接研究的临床数据，将多区域临床试验的结果进行外推。Pazdur博士告诉BioCentury，这种做法的目标是将西方的创新疗法带到一个同质人群中，“而不需要将全部再复制一遍。”1998年ICH E5指导文件概述了应如何开展此类桥接研究。
但Pazdur博士和Singh博士在他们的评论中表示，大量使用中国或主要中国患者进行试验的申请“可能存在E5未预见到的局限性。” 除了人群构成不同，这些试验，由于它们的构成，因此无法被很好地推广到美国人口。具体来说，它们规模更小，往往是非随机的，并且依赖于反应率（RR）或药效学（PD）比较，而不是MRCT中使用的终点，例如总生存期（OS）。然而，该批评并不适用于所有中国PD-1研究。例如，信达的ORIENT-11试验是一项在约400名患者中进行的随机、双盲III期研究。其主要终点是无进展生存期（PFS），OS作为次要结果。“
我们在这个问题上的灵活性程度将取决于产品的创新程度。
” Pazdur博士告诉BioCentury，美国今天的PD-1情况与为患者寻求提供在美国或欧洲开发的药物的亚洲国家不同，这与创新无关。这充其量是me-too药物，这需要不同程度的监管灵活性。“这与最初设想的桥接研究的情况大不相同，之前的情况下，通过创新的方式在西方的异质人群和东方的同质人群之间架起一座桥梁。现在，从同质人群到异质人群的情况正好相反，并且这些药物大部分都不是创新药。”Pazdur博士补充道，监管机构如何考虑仅限中国的数据，以及他们行使的灵活性程度，将取决于所讨论的化合物。如果有创新产品的申请，FDA可能会采取截然不同的观点。FDA在这个问题上的灵活性程度将取决于产品所提供的创新程度，也可能取决于美国与外国在疾病流行率方面的对比。目前有274位朋友参加了投票，其中168位（61%）赞同，“举双手支持！利国利民利企业的大好事！”；54位支持；32位“好是好，但实现起来困难”；11位不支持，原因有很多；9位继续围观，等待揭盲。希望药监局的老师们能够看到这个投票！也很有可能，他们早就在关注这件事情了。
今年是虎年，我们衷心祝愿中国新药行业和企业在虎年里如虎添翼，虎虎生威！
药时代将继续跟踪报道，包括即将召开的ODAC会议。欢迎朋友们关注！
参考资料：
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